«El desmantelamiento correcto de una estructura puede ser una tarea tan problemática como su armado. La arquitectura del proteasoma de la levadura revela la compleja maquinaria de esta enzima para la degradación de proteínas.»
Con estas palabras comienza un artículo aparecido en Nature acerca de la destructora-recicladora de la célula, el proteasoma.1 Esta gran máquina molecular con forma de barril tiene una tapa oscilante como los contenedores de basura con un pedal, sólo que este pedal es mucho más sofisticado: valida la basura, la introduce con un motor y la destruye en su interior. Nuevas imágenes de alta resolución de la pieza de la tapa, realizadas por Lander et al., también publicadas en Nature, revelan las funciones de esta «compleja arquitectura» como nunca se había conseguido hasta ahora.2
Esta «enorme máquina proteolítica» (1,5 millones de unidades de masa atómica, o 1,5 mega-daltons) está compuesta de numerosas subunidades proteínicas dispuestas en complejos funcionales, y es capaz de degradar una amplia variedad de tipos proteínicos. La parte del barril de la máquina, donde tiene lugar la degradación de las proteínas, ya ha sido descrita con más detalle. En el interior del barril (un apilamiento de cuatro anillos superpuestos con la correspondiente cavidad en medio, compuesto de 28 piezas proteínicas), unos sitios activos en las paredes interiores rompen las cadenas de polipéptidos en segmentos cortos con una longitud de alrededor de 7 a 9 unidades aminoácidas, que pueden ser reutilizadas directamente por la célula, o bien son adicionalmente degradadas a aminoácidos individuales para su reciclado.
Es evidente que este interior tan peligroso ha de ser protegido, para que no se lance a un descontrol como el de un asesino con una sierra mecánica. Por esta razón hay una tapa con una elaborada estructura de 19 otras piezas de proteína que guarda la entrada y comprueba las credenciales de cada proteína que entra.
Para ser validada, una proteína diana tiene que haber sido previamente marcada para su destrucción mediante otras máquinas moleculares. La etiqueta es una proteína que está presente en todas partes y que se llama (apropiadamente) ubiquitina. Presente en todas las células eucariotas, la ubiquitina es codificada por genes redundantes para asegurar un amplio suministro y una disponibilidad constante. Antes de ser usada como etiqueta, la ubiquitina tiene que ser activada mediante enzimas adicionales a través de una secuencia de controles y equilibrios. Luego, la etiqueta se fija sobre una «cola» de la proteína diana, una porción no desplegada lo suficientemente larga para ajustar en la cámara del proteasoma. Otras enzimas fijan luego etiquetas adicionales de ubiquitina. El proteasoma exige cuatro etiquetas de ubiquitina para permitir el ingreso al interior. Una vez etiquetada, la proteína condenada es transportada al proteasoma mediante procesos que todavía no se han dilucidado.
La entrada al proteasoma está gobernada por dos complejos principales, la tapa y la base, que se fijan entre sí. La tapa, llamada «partícula reguladora», es mucho más que una mera «partícula». Es un complejo de proteínas específicas que tienen la misión de reconocer las etiquetas de ubiquitina, de desprenderlas, de iniciar el desplegado de la proteína diana, y de iniciar su descenso hacia el interior del barril. Justo debajo de la tapa, la base es un complejo de seis proteínas que forman un anillo sobre la apertura del barril. Agarra las proteínas validadas y las engrana hacia el interior de la cámara.
Todo esto ya se conocía. Durante años, los bioquímicos han estado deseos de comprender cómo funcionaban los procesos de validación, de desprendimiento de las etiquetas, de desplegado y de iniciación. Aquí tenemos los apasionantes nuevos descubrimientos que Lander et al.2 han desvelado mediante una resolución al nivel subnanométrica respecto de la partícula reguladora («la tapa») y la base:
- Cuando está aislada del proteasoma, la tapa cambia su estructura para prevenir quedar expuesta a su maquinaria de extracción de etiquetas.
- La tapa se ajusta a la base con un ángulo, y realiza amplios contactos tanto con la base como con el núcleo del barril.
- Cuando la tapa se ancla a la base, las piezas se desplazan para fijarse a la base y dejar expuestos los sitios activos.
- Dos proteínas en lados opuestos de la tapa sirven como puntos de anclaje para las etiquetas de ubiquitina. Aunque sólo una es necesaria para iniciar el proceso de degradación, las dos pueden funcionar de forma independiente o conjunta.
- La distancia entre la proteína de anclaje de etiquetas y la proteína de desprendimiento de etiquetas asegura que haya cuatro etiquetas de ubiquitina presentes.
- La «cola» de la proteína diana se inserta en el núcleo.
- Una vez las etiquetas han sido validadas, otra proteína desprende la etiqueta de la cola.
- Otra proteína orientada hacia el lado separa las cuatro etiquetas a moléculas individuales de ubiquitina.
- Las seis proteínas en la base se disponen a modo de una escalera de caracol. Esto significa que o bien las proteínas usan un mecanismo giratorio para engranar el polipéptido hacia el interior del barril, o bien quedan estáticas en su sitio mientras sus piezas móviles individuales asen y «hacen descender» el polipéptido por la escalera.
Un poco de imaginación puede servir para poner todo esto en perspectiva. Pensemos en el programa de reciclado de una ciudad. Digamos que el proyecto es triturar objetos de papiroflexia para volver a usar el papel. Primero se tienen que identificar los objetos a destruir y separarlos de los que se quiere conservar. Se etiquetan y se envían a la máquina de reciclado. La máquina lee la etiqueta y la valida, saca la etiqueta, despliega el objeto de papiroflexia y lo envía a la destructora. La destructora toma el material y lo corta en tiras que son luego enviadas a otro departamento para la reconstitución del papel. Las etiquetas también se reciclan.
¿Cuántos trabajadores son necesarios para llevar esto a cabo? Cada uno tiene que conocer su trabajo, conocer el proceso y seguirlo fielmente; además, un encargado tiene que supervisar el trabajo.
En la célula, todo esto se consigue mediante codificación (genética y epigenética) y procesado automatizado. Los proteasomas se desplazan a través del citoplasma y del núcleo, realizando su vital tarea cada día en el interior de tu organismo, identificando y seleccionando proteínas que deben ser degradadas, para mantener la célula libre de proteínas dañadas o mal plegadas, y para eliminar proteínas que ya hayan cumplido su tarea. El proteasoma puede incluso activar determinadas proteínas que necesiten un «recorte» para ser operativas. Estas complejas máquinas ayudan a mantener el sistema inmune en marcha y están siempre presentes para responder al estrés. El fallo de estos sistemas puede causar graves enfermedades, como las de Parkinson y Alzheimer, o la muerte.
Los autores del artículo original no hacen mención alguna de ninguna evolución. De hecho, acaban con poco menos que un himno de alabanza: «La intrincada arquitectura del proteasoma resalta las complejas especificaciones de esta máquina proteolítica, que tiene que acomodar y regular de forma específica un conjunto de sustratos muy diversos en la célula eucariota».
En cambio, Geng Tian y Daniel Finley, en su resumen del artículo en Nature,1 no pudieron resistir dar el pellizco de incienso a Darwin para la galería. «El proteasoma eucariota parece haber evolucionado a partir de una proteasa conocida como PAN (o algo comparable a esta enzima), que se encuentra en microorganismos conocidos como arqueas», dicen a modo de sugerencia. Luego presentan un colorido diagrama al que llaman «La evolución de las proteasas», donde muestran la tripsina, el PAN y el proteasoma, como imitando aquellos gastados iconos de la evolución: la llamada serie del caballo y el desfile de los monos a los hombres.
Si todo lo demás falla, digámoslo enérgicamente: «Esta espectacular elaboración evolutiva de la maquinaria de degradación de proteínas queda reflejada en que el proteasoma ha asumido unas funciones reguladoras en prácticamente todos los aspectos de la biología celular de los eucariontes». Antes que podamos dejar de estornudar llega el bis: «La evolución del etiquetado mediante ubiquitina también coincidió con una transformación de la estructura del proteasoma».
¿Acaso han dilucidado cómo las mutaciones y procesos sin guía han llegado a producir esta máquina tan sumamente compleja, por no hablar de los demás sistemas con los que dicha máquina interacciona? ¡En absoluto! Se limitan a una cruda suposición. «La evolución de» es una petición de principio. La comparación de tres diseños funcionales de diversa complejidad en absoluto constituye prueba de que evolucionasen, como tampoco enseñar unas tijeras, una destructora y un complejo sistema de reciclado demuestra que evolucionasen unos de otros mediante un proceso carente de dirección.
«La evolución de» es una ubicua frase que tiene que ser echada a la destructora.
Fotografía: S. Escuain
Referencias
1. Geng Tian and Daniel Finley, «Cell biology: Destruction deconstructed», Nature 482, (09 febrero 2012), pp. 170-171, doi:10.1038/482170a.
2. Lander et al., «Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle», Nature 482, (09 febrero 2012), pp. 186-191, doi:10.1038/nature10774.
Fuente: Evolution News – Even the Cell's Dumpster Is an Intricate Machine
Redacción: Evolution News and Views, © Evolution News and Views 2012 - www.evolutionnews.org
Traducción y adaptación: Santiago Escuain — © SEDIN 2012 - www.sedin.org
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